骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是由于全能干细胞水平上的恶性变化导致的分化障碍的血液病，大约30%的高危MDS会发展成急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）。近年来，越来越多的研究显示表观遗传学的失调对MDS的发生发展至关重要。因此去甲基化药物地西他滨（5-Aza-deoxycytidine，decitabine，DAC）被广泛用于治疗MDS，并取得了较为显著的临床疗效，但部分患者仍对该药物没有明显应答。目前，MDS中DNA异常甲基化发生的原因，以及对去甲基化药物产生耐药性的分子机制尚不清楚。

李想教授团队通过分析临床样本，发现地西他滨耐药的MDS/AML病人血液细胞中TWIST1的表达、基因组甲基化水平以及甲基转移酶DNMT3a的表达显著高于地西他滨敏感的MDS/AML病人。 体内和体外实验的功能学实验证明，过表达TWIST1能够增强MDS/AML细胞对地西他滨的耐药，而敲减TWIST1可以增强细胞对地西他滨的敏感程度。 进一步通过液相色谱-质谱联用技术发现TWIST1可以与DNMT3a相互作用，利用多肽阵列芯片鉴定出TWIST1上与DNMT3a互作的关键位点，发现封闭该位点可以有效减弱细胞对地西他滨的耐受性。 通过基因组甲基化芯片发现过表达TWIST1后细胞周期依赖性激酶抑制因子CDKN1A及CDKN1C的启动子区甲基化水平显著升高，影响基因表达，从而影响细胞周期，使细胞产生耐药（图1）。